Lehren aus dem Neuroblastom-Screening

Die Erfahrungen mit dem Screening auf ein Neuroblastom – eine seltene Krebsart, die vorwiegend bei kleinen Kindern auftritt – sind in mehrfacher Hinsicht lehrreich. Dieser Tumor befällt die Nervenzellen in verschiedenen Teilen des Körpers. Die Überlebensraten der betroffenen Kinder hängen u. a. davon ab, welcher Körperteil betroffen ist, wie weit sich der Tumor bei der Diagnosestellung schon ausgebreitet hat und wie alt das Kind ist. Die 5-Jahres Gesamtüberlebensrate bei der Diagnose von Kindern im Alter zwischen 1 und 4 Jahren beträgt rund 55 %. [3] Eine merkwürdige Eigenschaft des Neuroblastoms ist, dass es zu den wenigen Krebsarten gehört, die auch ohne Behandlung manchmal vollkommen verschwinden – ein Phänomen, das man als Spontanheilung oder Spontanregression bezeichnet. [4]

Aus vier Gründen war das Neuroblastom ein verlockendes Screeningziel: Man wusste erstens, dass Kinder, bei denen die Diagnose vor dem ersten Lebensjahr gestellt wird, eine bessere Prognose haben als Kinder, bei denen das Neuroblastom später diagnostiziert wird; zweitens war bekannt, dass es Kindern mit fortgeschrittener Erkrankung deutlich schlechter ergeht als Kindern mit einem Neuroblastom im Frühstadium; dass es drittens einen einfachen und kostengünstigen Screeningtest gibt, bei dem man nur die feuchte Windel abtupfen und bestimmte Substanzen im Urin messen muss; und dass man viertens durch diesen Test neun von zehn Kindern mit einem Neuroblastom identifizieren kann. [5]

Das Massenscreening auf ein Neuroblastom bei Säuglingen im Alter von sechs Monaten wurde erstmals 1985 in Japan eingeführt. Während der ersten drei Jahre der landesweiten Screeningaktion wurden mehr als 337 Säuglinge diagnostiziert, von denen 1990 nach Therapie noch 97 % am Leben waren. Aber auch 20 Jahre später gab es keine Belege dafür, dass das Neuroblastom-Screening die Anzahl der Kinder, die an dieser Krebsart verstarben, reduzierte. Wie konnte das sein?

Als man die Evidenz, auf deren Grundlage das Screening in Japan eingeführt und gefördert worden war, genauer unter die Lupe nahm, stellte sich heraus, dass sie ernsthafte Schwachstellen aufwies – doch hatte man auch gleich eine Erklärung bei der Hand. Die beeindruckende Zahl von 97 % Überlebenden veranschaulicht den Effekt eines Phänomens, dass man fachsprachlich als «Length-Time-Bias» oder «Überdiagnose-Bias» bezeichnet. Es bedeutet, dass Screening sich am besten zur Erkennung von langsam fortschreitenden Krankheiten eignet (in diesem Fall langsam wachsender Tumoren). Schnell wachsende Tumoren werden dagegen durch ein solches Screening eher seltener entdeckt; sie äußern sich beim Säugling vielmehr in Krankheitssymptomen – beispielsweise einer Schwellung im Abdomen (Bauchraum) –, deretwegen die Eltern ohnehin meist unverzüglich ärztlichen Rat einholen. Diese schnell wachsenden Tumoren sind sehr viel gefährlicher als die langsam wachsenden. Langsam wachsende Neuroblastome haben im Allgemeinen eine gute Prognose; auch eine Spontanregression ist möglich (s. o.). [6]

So gesehen hätten die 337 mittels Screening diagnostizierten Fälle größtenteils ohnehin eine gute Prognose gehabt; dagegen waren die Säuglinge mit der potenziell ungünstigsten Prognose nicht in dieser Gruppe enthalten. Und natürlich wurden durch das Screening auch Neuroblastome entdeckt, die von allein wieder verschwunden wären. Ohne das Screening hätte niemand jemals von der Existenz dieser Tumoren erfahren; das Screening hat durch diese Überdiagnostizierung aus den betroffenen Säuglingen Patienten gemacht, die daraufhin unnötigen behandlungsbedingten Leiden ausgesetzt wurden.

Zudem hatte bei der Analyse der ermutigenden Ergebnisse aus kleinen Studien, die den Anlass zur Durchführung eines landesweiten Screenings in Japan gegeben hatten, anfangs die Überlebensdauer vom Zeitpunkt ab der Neuroblastomdiagnose im Mittelpunkt gestanden und nicht die Überlebensdauer seit der Geburt. Dies ist wichtig, weil eine frühere Diagnose nicht automatisch dazu führt, dass die Patienten länger leben – sie leben lediglich längere Zeit mit einem Krankheitsetikett. Anders ausgedrückt: Die Kinder scheinen ihre Diagnose länger zu «überleben», weil die «Krankheitsuhr » früher zu ticken beginnt (Abb. 5). Dies ist ein Beispiel für eine andere Art von systematischem Fehler (Bias), die man als «Leadtime-Bias» (Vorlaufzeit-Bias) bezeichnet und der sich dadurch ausschalten lässt, dass man die Ergebnisse nach Geburtsdatum der Kinder und nicht nach ihrem Alter bei der Diagnosestellung auswertet.

Abbildung 5: Länger leben mit dem Etikett «krank».

Anhand unverzerrter wissenschaftlicher Belege aus klinischen Studien, die unter Beteiligung von insgesamt drei Millionen Kindern in Kanada und Deutschland durchgeführt worden waren, konnten die Wissenschaftler keinerlei Nutzen für dieses Screening nachweisen, dafür stießen sie aber auf offensichtliche schädliche Auswirkungen. [7] Dazu zählten ungerechtfertigte operative Eingriffe und Chemotherapien, die beide mit schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen einhergehen können. Im Lichte dieser Evidenz wurde das Neuroblastom-Screening bei Säuglingen in Japan 2004 gestoppt.

Allerdings belegen die japanischen Ergebnisse, wie oben erwähnt, dass die gescreenten Säuglinge vom Zeitpunkt der Diagnosestellung an länger überlebten; die von der Geburt an gerechnete Überlebensdauer war nicht analysiert worden. Vor der Einführung des Screeningprogramms im australischen Bundesstaat New South Wales wertete deshalb ein australischer Spezialist die japanischen Ergebnisse erneut aus, dieses Mal auf der Grundlage des Geburtsdatums der Säuglinge anstelle des Datums der Diagnosestellung: Seine Analyse ergab keinen Unterschied zwischen den Überlebensraten der gescreenten und der nicht gescreenten Säuglinge. Dieses Ergebnis überzeugte die Behörden in New South Wales, sodass sie das geplante Screeningprogramm nicht weiter verfolgten. Den Kindern blieben dadurch unnötige Leiden und dem Gesundheitswesen überflüssige Kosten erspart.